Trong lúc cơ nghiệp và tính mạng bị đe dọa, chúa Nguyễn được một người tư vấn vào Nam xây dựng cơ đồ.
Nguyễn Hoàng (1252-1613) là vị chúa đầu tiên, người khai sáng vương nghiệp của dòng họ Nguyễn ở Đàng Trong.
Nguyễn Hoàng vốn là quan đại thần của nhà Hậu Lê, vì sợ bị anh rể là Trịnh Kiểm hãm hại, buộc phải xin vào trấn thủ đất Thuận Hóa (phần đất từ Đèo Ngang, Hà Tĩnh trở vào), ông còn được biết đến với biệt hiệu Chúa Tiên.
Theo Tộc phả họ Nguyễn ở làng Gia Miêu, huyện Tống Sơn, tỉnh Thanh Hóa là quê hương của chúa Nguyễn. Nguyễn Hoàng vốn là hậu duệ của Định Quốc Công Nguyễn Bặc – khai quốc công thần của nhà Đinh. Đến thời Lê, cha của Nguyễn Hoàng là Nguyễn Kim được phong chức Hữu vệ điện tiền tướng quân, tước An Thành hầu.
Sau khi cha qua đời, anh trai là Nguyễn Uông bị anh rể Trịnh Kiểm hại chết, Nguyễn Hoàng sợ bị sát hại nên đến nhà Trạng Trình Nguyễn Bỉnh Khiêm xin kế sách và được khuyên vào Nam xây dựng cơ nghiệp với câu nói nổi tiếng: Hoành Sơn nhất đái, vạn đại dung thân – một dãy Hoàng Sơn có thể dung thân muôn đời. Câu nói đã mở ra cơ đồ hàng trăm năm của dòng họ Nguyễn.
Năm 1558, Nguyễn Hoàng đem theo gia đình, một số quân lính, cùng ít đồng hương ở Tống Sơn vào Đàng Trong. Sau khi vào đến Ái Tử (Quảng Trị), Nguyễn Hoàng cho hạ trại tại đây.
Ngay sau khi đến vùng đất mới, Nguyễn Hoàng lo thu phục lòng người. Ngay trong những ngày đầu tiên, ông bố cáo thiên hạ chiêu hiền đãi sĩ, ra lệnh giảm thuế cho dân, chú trọng khai hoang để đưa dân tới những vùng đất mới sinh sống.
Năm 1601, Nguyễn Hoàng cho xây dựng chùa Thiên Mụ. Đây là công trình độc đáo, gắn với huyền thoại về bà trời. Đến nay, chùa Thiên Mụ vẫn đứng vững ở Huế, trở thành một trong những biểu tượng của thành phố du lịch nổi tiếng này.
Năm 1613, chúa Tiên Nguyễn Hoàng ốm nặng, ông cho gọi con trai thứ 6 là thế tử Nguyễn Phúc Nguyên và các đại thần vào căn dặn rồi qua đời, thọ 89 tuổi. Về sau, ông được truy tôn miếu hiệu: Thái tổ Gia Dũ Hoàng Đế.
