Năm 1789, Nguyễn Huệ đánh thắng quân Thanh, lập ra triều Tây Sơn. Vua Quang Trung trọng người tài, thu dụng một số quan lại cũ của triều đình Lê – Trịnh, Nguyễn Gia Thiều được mời ra cộng tác, nhưng ông cáo bệnh từ chối.
Nguyễn Gia Thiều sinh ngày 5 tháng 2 năm Tân Dậu, tức ngày 22 tháng 3 năm 1741, cuối thời vua Lê chúa Trịnh, ở làng Liễu Ngạn, tổng Liễu Lâm, huyện Siêu Loại, phủ Thuận Thành, xứ Kinh Bắc, nay là huyện Thuận Thành, tỉnh Bắc Ninh. Ông xuất thân trong một gia đình đại quý tộc, có nhiều người làm tướng, làm quan cho triều đình.
Ông nội Nguyễn Gia Thiều là Nguyễn Gia Châu, một võ quan nhưng thông kinh sử được phong tước công. Cha của Nguyễn Gia Thiều là Nguyễn Gia Cư, một võ quan cấp cao được phong tước hầu. Mẹ của ông là quận chúa Quỳnh Liên, con gái chúa Trịnh Cương. Nguyễn Gia Thiều gọi chúa Trịnh Doanh đang cầm quyền lúc bấy giờ là cậu ruột và là anh em họ với chúa Trịnh Sâm. Vợ của Nguyễn Gia Thiều là con gái trưởng của quan Chưởng phủ sư Đại tư đồ Bùi Thế Đạt.
Vì gia đình bên ngoại thuộc họ nhà chúa, nên từ lúc lên năm, sáu tuổi Nguyễn Gia Thiều đã được vào học trong phủ chúa. Năm 1759 khi mới 18 tuổi, ông giữ chức Hiệu úy, Quản Trung mã tả đội. Sau đó ông làm chỉ huy Thiêm sự, năm 1782 thăng Tổng binh coi giữ xứ Hưng Hóa. Nguyễn Gia Thiều là một người rất được chúa Trịnh tin dùng. Vì có công nên ông được phong tước hầu – Ôn Như Hầu. Các em của ông cũng lần lượt được phong tước hầu, tước bá, như Nguyễn Gia Thưởng là Thưởng Vũ Bá, Nguyễn Gia Xuyên là Du Lãnh Bầu.
Thời gian làm Tổng binh ở Hưng Hóa, mặc dù có công được khen thưởng, Nguyễn Gia Thiều vẫn thường hay bỏ về nhà riêng ở gần Hồ Tây để vui chơi, làm thơ và cùng bạn bè bàn luận về triết học. Ông tự xưng là Hy Tôn tử và Như Ý thiền, lấy biệt hiệu là Tân Thi viện tử và Sưu Nhân. Có người bảo giai đoạn này chúa Trịnh không còn tin ông như trước, mới đẩy ông đi trấn giữ Hưng Hóa và Nguyễn Gia Thiều biết điều đó, nên ông chán nản bỏ về.
Nguyễn Gia Thiều là người có hiểu biết sâu rộng về văn học, sử học và triết học. Ông còn tinh thông nhiều bộ môn nghệ thuật như âm nhạc, hội họa, kiến trúc, trang trí. Về âm nhạc, Nguyễn Gia Thiều có sở trường các bài ca, bài tán. Ông là tác giả các bản Sơn trung âm và Sở từ điệu. Về hội họa, ông có bức tranh lớn Tống sơn đồ, dâng vua xem được khen thưởng. Về kiến trúc, trang trí, ông là người được chúa Trịnh giao cho trông nom việc trang hoàng phủ chúa và điều khiển xây tháp chùa Thiên Tích. Các công trình nghệ thuật của Nguyễn Gia Thiều đến nay không còn được lưu lại.
Về sáng tác, Nguyễn Gia Thiều có 2 tập thơ chữ Hán là Ôn Như thi tập, khoảng 1.000 bài, nhưng đã thất truyền. Những tác phẩm chữ Nôm, ngoài Cung oán ngâm khúc, ông còn có Tây hồ thi tập và Tứ trai thi tập, hiện cũng chỉ còn vài ba bài chép trong tập Tạp ký của Lý Văn Phức như Cảnh trong vườn và Miếng tình.
Năm 1786, khi Tây Sơn kéo quân ra Bắc diệt chúa Trịnh, Nguyễn Gia Thiều trốn lên miền núi xứ Hưng Hóa. Năm 1789, Nguyễn Huệ đánh thắng quân Thanh, lập ra triều Tây Sơn. Vua Quang Trung trọng người tài, thu dụng một số quan lại cũ của triều đình Lê – Trịnh, Nguyễn Gia Thiều được mời ra cộng tác, nhưng ông cáo bệnh từ chối. Nguyễn Gia Thiều về lại làng cũ, sống ở đó cho tới khi mất vào ngày 9 tháng 5 năm Mậu Ngọ, tức ngày 22 tháng 6 năm 1798, thọ 57 tuổi.