Ông là khai quốc công thần của Lê Lợi, có công đánh đuổi quân Minh xâm lược. Ông từng phò tá 4 triều vua Lê, giúp dẹp trừ phản loạn, ổn định đất nước.
Theo một số tài liệu, Nguyễn Xí sinh năm Bính Tý 1396 (có tài liệu ghi 1397), là bậc khai quốc công thần của nhà Hậu Lê. Ông có công giúp Lê Thái Tổ (Lê Lợi) đánh đuổi giặc Minh, giành lại độc lập cho dân tộc. Sinh thời, ông huấn luyện được đội “khuyển quân” lên tới cả trăm con khiến kẻ thù khiếp sợ.
Theo “Lịch triều hiến chương loại chí”, năm lên 9 tuổi, Nguyễn Xí mồ côi cả cha lẫn mẹ. Ông rời bỏ quê hương theo anh trai ra đất Lam Sơn (Thanh Hoá). Năm 1416, Lê Lợi dấy nghĩa chống giặc ngoại xâm bằng việc cùng 18 chiến hữu mở hội thề Lũng Nhai. Hai anh em Nguyễn Biện, Nguyễn Xí đều có mặt, tham gia cuộc khởi nghĩa từ đầu.
Theo sách “Việt sử giai thoại”, có đội “khuyển quân” hơn 100 con, Nguyễn Xí đeo lục lạc vào cổ và cho đàn chó chạy quanh trại địch suốt đêm. Quân địch tưởng quân ta tấn công nên bắn tên như mưa. Nguyễn Xí đã thu được hàng chục nghìn tên của địch. Ngoài ra, đội quân chó săn của ông còn trực tiếp xông pha chiến trận và săn bắt muông thú mỗi khi nghĩa quân thiếu thức ăn.
Năm 1426, Nguyễn Xí cùng Đinh Lễ đem quân đến mai phục ở Tốt Động, Chúc Động. Sau khi bắt được thám tử của Vương Thông, ông biết Thông định chia đường đánh úp Lê Triện. Nguyễn Xí và Đinh Lễ bèn tương kế tựu kế dụ Thông vào ổ mai phục Tốt Động, rồi đốt pháo giả làm hiệu cho quân Minh tiến vào. Quân Vương Thông thua to, chạy về cố thủ ở Đông Quan.
Sau chiến thắng Chúc Động, Tốt Động, Nguyễn Xí cùng Đinh Lễ bao vây thành Đông Quan, không may cả hai ông đều bị Vương Thông bắt. Đinh Lễ bị giết hại, Nguyễn Xí may mắn trốn về được với Lê Lợi.
Nguyễn Xí là bậc khai quốc công thần số một của nhà Hậu Lê. Sinh thời, ông là bậc đại thần của 4 triều vua gồm: Lê Thái Tổ, Lê Thái Tông, Lê Nhân Tông, Lê Thánh Tông.
Sau khi Lê Nghi Dân sát hại em trai là Lê Nhân Tông để tự lập làm vua, trở thành bạo chúa, giết hại trung thần, Nguyễn Xí đã đứng đầu nhóm trung thần tập hợp lực lượng, lật đổ bạo chúa Lê Nghi Dân để đưa vua Lê Thánh Tông lên ngôi, mở ra thời kỳ cường thịnh nhất trong sử Việt.
